Les patients atteints d’un cancer du rectum localement avancé et de tumeurs avec réparation déficiente des mésappariements (dMMR) ont montré une réponse remarquable au traitement avec le dostarlimab (Jemperli), inhibiteur de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1).
Jusqu’à présent, l’étude n’a impliqué que 12 patients, mais tous ont eu une réponse clinique complète au traitement. Ils continuent de ne montrer aucun signe de cancer (au cours d’un suivi allant de 6 à 25 mois) et n’ont pas subi de chirurgie ni de radiothérapie et de chimiothérapie, qui sont les approches de traitement standard.
Les résultats ont été présentés (résumé 16) lors de la réunion annuelle 2022 de l’American Society of Clinical Oncology et publiés simultanément le 5 juin dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
« Dans notre étude, l’élimination des tumeurs après 6 mois de traitement avec blocage de PD-1 nous a permis d’omettre à la fois la chimioradiothérapie et la chirurgie et de procéder à l’observation seule », déclarent les auteurs, dirigés par Andrea Cercek, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, New York.
Environ 5 à 10 % des patients atteints d’un cancer du rectum ont des tumeurs avec dMMR.
“Les implications pour la qualité de vie sont importantes, en particulier chez les patients chez qui un traitement standard affecterait le potentiel de procréation [and] étant donné que l’incidence du cancer du rectum augmente chez les jeunes adultes en âge de procréer, l’utilisation du blocage de PD-1 pour éliminer le besoin de chimioradiothérapie et de chirurgie peut conférer un avantage particulier dans ce groupe d’âge », commentent les auteurs.
Les résultats de l’étude actuelle sont une cause de “grand optimisme, mais une telle approche ne peut pas encore supplanter notre approche actuelle de traitement curatif”, commente Hanna Sanoff, MD, MPH, Université de Caroline du Nord Chapel Hill, écrivant dans un éditorial d’accompagnement.
Dostarlimab en monothérapie
Pour l’étude, tous les patients ont été traités avec le dostarlimab en monothérapie toutes les 3 semaines pendant 6 mois.
Le dostarlimab est déjà approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour une utilisation dans le traitement du cancer de l’endomètre récurrent ou avancé avec dMMR. Le cancer du rectum est une utilisation hors AMM.
Tous les patients avaient un adénocarcinome rectal de stade 2 ou 3 déficient en réparation des mésappariements. Les auteurs notent que ces tumeurs répondent mal aux schémas thérapeutiques standards de chimiothérapie, y compris la chimiothérapie néoadjuvante. L’âge médian des patients inscrits était de 54 ans et 62 % étaient des femmes.
Pour l’étude, les enquêteurs ont prévu que les patients qui avaient une réponse clinique complète après la fin du dostarlimab devaient passer à l’observation sans subir ni chimioradiothérapie ni chirurgie, tandis que ceux qui n’avaient pas eu de réponse complète devaient avoir reçu ces traitements standard.
Il s’est avéré que les 12 patients ont obtenu une réponse complète et ont été suivis uniquement par observation. Le suivi médian entre le moment de l’inscription et la date limite des données pour les 12 patients était de 12 mois.
“Les réponses thérapeutiques ont été rapides”, notent les auteurs, “avec une résolution des symptômes dans les 8 semaines après le début du dostarlimab chez 81 % des patients.”
À ce jour, quatre patients ont eu 1 an de réponse clinique complète soutenue après la fin du traitement anti-PD-1.
En plus des 12 patients documentés dans l’étude, quatre autres patients ont reçu au moins une dose de dostarlimab et continuent de recevoir le traitement.
Des événements indésirables sont survenus chez la plupart des patients, mais aucun n’était de grade 3 ou plus. Les événements indésirables de grade 1 ou 2 les plus courants étaient les éruptions cutanées ou les dermatites, le prurit, la fatigue, les nausées et, chez un patient, des anomalies de la fonction thyroïdienne.
Les auteurs supposent qu’en plus de la charge mutationnelle tumorale extrêmement élevée associée au déficit de réparation des mésappariements, un facteur extrinsèque des cellules tumorales tel que le microbiome intestinal pourrait être à l’origine de la réponse exceptionnellement bonne au blocage de PD-1 observée dans cette population de patients.
commentaire éditorial
Dans l’éditorial, Sanoff souligne que l’approche reste expérimentale et ne doit pas se substituer aux traitements curatifs actuels. Elle note que des récidives de cancer ont été observées dans d’autres études utilisant à la fois la chimiothérapie et l’immunothérapie.
Par exemple, avec la chimiothérapie et la radiothérapie, les patients qui obtiennent une réponse clinique complète ont un meilleur pronostic que ceux qui ne l’obtiennent pas, mais elle prévient que “la recroissance du cancer survient chez 20 % à 30 % de ces patients lorsque le cancer est pris en charge de manière non chirurgicale. “
Sanoff note également que des récidives ont été observées lorsque cette approche d’inhibition de PD-1 a été utilisée pour le cancer colorectal métastatique avec dMMR. Dans l’essai KEYNOTE-177 avec le pembrolizumab (Yervoy), seuls 55 % des patients étaient en vie sans progression du cancer à 12 mois, et parmi les patients qui avaient initialement une forte réponse, seuls 70 % avaient une réponse continue 3 ans plus tard. .
“Ces dynamiques de récidive peuvent (ou non) différer entre l’immunothérapie et la chimioradiothérapie et entre la maladie à un stade précoce et avancé”, commente Sanoff.
“En fait, on sait très peu de choses sur la durée nécessaire pour savoir si une réponse clinique complète au dostarlimab équivaut à une guérison”, ajoute-t-elle.
De plus, Sanoff prévient que la décision de ne pas poursuivre le traitement et de suivre les patients uniquement en observation nécessite une surveillance très étroite.
L’étude actuelle a été menée dans un centre de cancérologie américain de premier plan, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Les auteurs notent que les réponses complètes (après un minimum de 6 mois de suivi) ont été mesurées par la combinaison de l’IRM rectale, de l’inspection endoscopique visuelle et du toucher rectal.
L’exhaustivité de ces réponses a été étayée par l’absence de tumeur résiduelle sur les biopsies endoscopiques en série et la résolution de dix-huitAbsorption du F-fluorodésoxyglucose sur les TEP, ajoutent-ils.
Dans l’éditorial, Sanoff commente que “la prise en charge non opératoire sûre [also] implique l’accès à des soins spécialisés pour l’imagerie intraluminale directe et une expertise dans l’interprétation de l’imagerie par résonance magnétique rectale… Une telle expertise n’est pas disponible dans toutes les communautés et sans elle, les patients pourraient manquer l’opportunité d’une résection curative en cas de recroissance tumorale.
L’étude a été parrainée par la Fondation Simon et Eve Colin, GlaxoSmithKline et Stand Up to Cancer, entre autres.
N Engl J Méd. Publié en ligne le 5 juin 2022. Texte intégral, Éditorial
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